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Aug 03, 2023

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Parasites & Vectors Band 16, Artikelnummer: 265 (2023) Diesen Artikel zitieren 90 Zugriffe 4 Altmetric Metrics Details Flaviviren sind eine vielfältige Gruppe von RNA-Viren, zu denen auch die ätiologischen gehören

Parasites & Vectors Band 16, Artikelnummer: 265 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Flaviviren sind eine vielfältige Gruppe von RNA-Viren, zu denen die durch Mücken übertragenen Erreger von Zika, Dengue-Fieber und Gelbfieber gehören. Flaviviren kodieren nicht für Reverse Transkriptase und können nicht revers in DNA transkribieren. DNA-Sequenzen von Flaviviren finden sich jedoch sowohl integriert in den Chromosomen von Aedes aegypti-Mücken als auch als extrachromosomale Sequenzen. Wir haben die Ae zuvor untersucht. Aegypti-Referenzgenom zur Identifizierung von Flavivirus-Integrationen und analysierte die Konservierung dieser Sequenzen in Gesamtgenomdaten von 464 Ae. Aegypti, gesammelt in 10 Ländern weltweit. Hier haben wir diese Analyse erweitert, indem wir Flavivirus-Sequenzen in diesen Proben unabhängig vom Ae identifizierten. Aegypti-Referenzbaugruppe. Unser Ziel war es, den vollständigen Satz viraler Sequenzen, einschließlich derjenigen, die im Referenzgenom fehlen, und ihre geografische Verteilung zu identifizieren. Wir haben die identifizierten Sequenzen mithilfe von BLASTn verglichen und Methoden des maschinellen Lernens angewendet, um Cluster ähnlicher Sequenzen zu identifizieren. Abgesehen von Sequenzclustern, die den vier zuvor beschriebenen viralen Integrationsereignissen entsprechen, haben wir 19 kleinere Cluster identifiziert. Der einzige Cluster mit einer starken geografischen Assoziation bestand aus zellfusionierenden virusähnlichen Sequenzen, die für Thailand spezifisch sind. Die übrigen Cluster hatten keinen geografischen Zusammenhang und bestanden größtenteils aus nahezu identischen kurzen Sequenzen ohne große Ähnlichkeit mit bekannten Flavivirengenomen. Mithilfe der Short-Read-Sequenzierungsdaten konnten wir nicht feststellen, ob die identifizierten Sequenzen extrachromosomal oder in Ae integriert waren. Aegypti-Chromosomen. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass Liverpool Strain und Field Ae. Aegypti-Mücken verfügen über eine ähnliche Vielfalt an konservierter Flavivirus-DNA, deren funktionelle Rolle in Folgestudien untersucht werden sollte.

In unserer vorherigen Veröffentlichung [1] haben wir Referenzgenome von Aedes aegypti und Ae untersucht. albopictus zur Identifizierung integrierter Flavivirus-Sequenzen, um unser Verständnis nicht-retroviraler endogener viraler Elemente (nrEVEs) zu verbessern (siehe [2] für eine aktuelle Übersicht). Wir haben auch die öffentlich zugänglichen Daten zur Gesamtgenomsequenzierung von Aedes untersucht, um die Konservierung der identifizierten Virussequenzen zu verstehen. Wir haben festgestellt, dass nrEVEs in Ae. Albopictus waren sehr vielfältig und nur wenig erhalten. Im Gegensatz dazu stellten wir fest, dass fast alle nrEVEs im Ae. Das Aegypti-Referenzgenom entstand aus vier unterschiedlichen viralen Integrationsereignissen (VIEs). Wir kamen zu dem Schluss, dass die Diversität der flaviviralen nrEVE-Sequenzen im Referenzgenom das Ergebnis der Duplikation und Fragmentierung dieser vier VIEs ist. Die Ae. Aegypti-nrEVE-Fragmente waren in fast allen untersuchten sequenzierten Isolaten vorhanden, zeigten jedoch eine sternförmige phylogenetische Struktur ohne Kladen, was auf eine kürzliche Populationsexpansion durch einen gemeinsamen Vorfahren hinweist.

Neben diesen vier Kernereignissen haben wir in unserer vorherigen Arbeit viele kurze (< 50 nt) Flavivirus-ähnliche Sequenzen im Ae beobachtet. Aegypti-Referenzgenom, das wir damals nicht analysierten [1]. Darüber hinaus wurden bei anderen Untersuchungen lange Sequenzen mit sehr hoher Identität (> 95 %) zu einem Cell-Fusing-Agent-Virus (NC_001564.2) mit einer gewissen geografischen Spezifität gefunden [3, 4]. Andere Studien haben herausgefunden, dass Aedes-Mücken während einer Flavivirus-Infektion virale DNA erzeugen [5, 6].

Die Einschränkung unseres vorherigen Ansatzes war der Fokus auf nrEVEs, die in Mücken-Referenzgenomen vorhanden sind. In diesem kurzen Bericht gehen wir auf diese Einschränkung ein, indem wir die Landschaft mutmaßlicher flaviviraler DNA (pfDNA) in Ae untersuchen. aegypti unabhängig vom Referenzgenom. Unser Ziel war es insbesondere, jede geografisch spezifische pfDNA zu identifizieren, die im Referenzgenom fehlt. In einer robusten Analyse haben wir auch bewusst hochwertige Sequenzen mit sehr kurzer Übereinstimmungslänge zwischen Mücken-DNA und viralen Sequenzen einbezogen, um alle konservierten Sequenzsignale über geografische Regionen hinweg zu verstärken. Da wir Short-Read-Sequenzierungsdaten verwenden, können wir nicht feststellen, ob pfDNA-Sequenzen intra- oder extrachromosomal sind. Wir untersuchen auch nicht erneut die Sequenzen, die zu den vier viralen Integrationsereignissen (VIE1 bis VIE4) gehören, wie zuvor beschrieben [1]. Für unsere Analyse haben wir 464 öffentlich verfügbare Ae abgeglichen. aegypti Whole-Genome Sequencing (WGS)-Bibliotheken [7] zu allen Flaviviridae-Sequenzen der NCBI RefSeq-Datenbank (n = 118, Stand April 2020) [7] und nrEVEs, die wir zuvor identifiziert haben [1] (Tabelle 1, Zusatzdatei 2: Abb. S1). Für die Ausrichtung verwendeten wir die Bowtie2-Software [8] mit sehr empfindlichen Einstellungen (-D 15 -R 2 -N 0 -L 11 -i S, 1, 0,75). Die kartierten Lesevorgänge wurden de novo mit der Software SPAdes (v3.13.0) [9] in 25.049 Contigs zusammengestellt, mit einer mittleren Anzahl von 53 Contigs pro Isolat (Bereich: 8–138). Die Verteilung der Contig-Längen folgte einer exponentiellen Verteilung mit einer mittleren Länge von 200 nt und einem längsten Contig von 10.057 nt.

Aufgrund der Größe des Datensatzes wurden die Contigs programmgesteuert analysiert, anstatt dem detaillierteren manuellen Ansatz zu folgen, den wir zuvor verwendet haben [1]. Wir haben uns auf die Sequenzähnlichkeit (gemessen am BLASTn-E-Wert) zwischen Contig-Paaren konzentriert, um zu verstehen, wie die pfDNA-Sequenzen innerhalb und zwischen Proben zueinander in Beziehung stehen. Die Roh-Contigs bestanden sowohl aus viralen als auch aus nicht-viralen Sequenzen, aber wir haben letztere gekürzt, um zu vermeiden, dass Cluster aufgrund der nicht-viralen Sequenzen abgeleitet werden. Wir verwendeten BLASTn v2.9.0 [10] (Wortgröße 11, E-Wert-Grenzwert durchgehend 0,0001), um Teile von Contigs mit Ähnlichkeit zu Flaviviridae-Referenzgenomen zu identifizieren. Wir haben BLASTn auch verwendet, um Teile von Contigs mit Ähnlichkeit zum Referenzgenom von Danio rerio (GCF_000002035.6) zu identifizieren, das unser Proxy für generische Sequenzen (z. B. Homopolymere oder kurze Wiederholungen) war, da es sich um eine hochwertige Referenz handelt und zu a gehört unterschiedlicher Stamm. Wir haben das anfängliche Contig gekürzt, indem wir die Sequenzen entfernt haben, die entweder keine Ähnlichkeit mit viralen Sequenzen hatten oder nach denen, die mit D. rerio, unserem Proxy für generische Sequenzen, übereinstimmten.

Nach dem Zuschneiden wurden 22.764 Contigs mit einer Länge von mindestens 25 nt für die Clusteranalyse übertragen. Wir haben eine Ähnlichkeitsmatrix für die getrimmten Contigs basierend auf paarweisen BLASTn-E-Werten erstellt. Der Matrixwert (i,j) ist der niedrigste E-Wert aus dem Vergleich der Contigs i und j. Für die Contig-Paare ohne Übereinstimmungen wurden die E-Werte auf 1 gesetzt. Wir verwendeten die UMAP-Software [11], eine Dimensionsreduktionstechnik, um die Ähnlichkeitsmatrix in zwei Dimensionen darzustellen (Abb. 1). Anschließend wurden Cluster von Contigs in der 2D-Darstellung mithilfe der HDBSCAN-Software erkannt [12]. Alle Contigs wurden einem der Cluster zugeordnet, und diese Cluster standen im Mittelpunkt der anschließenden Analyse (Tabelle 1, Zusatzdatei 3: Tabelle S1). Da wir Sequenzen basierend auf paarweisen E-Werten gruppiert haben, ist die Gruppierung unabhängig von der Ähnlichkeit der Sequenzen mit öffentlich verfügbaren Flaviviridae-Referenzgenomen. Wie später beschrieben, war die Ähnlichkeit des Contigs mit bekannten Flaviviren in fast allen Fällen zu gering, um darauf schließen zu können, welches Virus die Quelle der pfDNA war.

Dimensionsreduzierung des All-vs.-All-Vergleichs von Contigs. Jeder Punkt ist ein Contig mit einer Farbe, die auf dem nrEVE oder CFAV mit dem niedrigsten BLASTn-E-Wert basiert. Achsen sind dimensionslos und nur Schlüsselcluster sind beschriftet

Die meisten identifizierten pfDNA-Cluster (Tabelle 1) konnten in drei Hauptkategorien unterteilt werden: universelle nrEVEs, die zuvor anhand der Referenzanordnung identifiziert wurden, zuvor beschriebene zellfusionierende Wirkstoff-ähnliche Sequenzen und Gruppen kurzer (< 50 nt) nahezu identischer Sequenzen [1 , 3, 4]. Die erste Kategorie (universelle nrEVEs) besteht aus den Clustern 1 und 2 (Abb. 1), und jede Stichprobe in unserer Studie hatte Contigs in jedem dieser Cluster. Cluster 1 ist der größte und besteht aus 75,2 % (n = 17.120) aller Contigs. Es stellt das dar, was wir zuvor als virale Integrationsereignisse VIE2, VIE3 und VIE4 bezeichnet haben [1]. Cluster 2 ist der zweitgrößte und besteht aus 12,6 % (n = 2865) aller Contigs. Cluster 2 stellt Referenzassemblierungssequenzen dar, die wir zuvor als AE16.2 und AE17.2 bezeichnet haben und die eine Teilmenge von VIE2 darstellen. Die unterschiedliche Natur von VIE2, VIE3 und VIE4, die wir zuvor beschrieben haben, war an ihrer eindeutigen Lokalisierung in Cluster 1 erkennbar (Abb. 1). Kurz gesagt, wir haben zuvor herausgefunden, dass diese VIEs aus drei unterschiedlichen viralen Integrationsereignissen entstanden sind. Die ursprünglich integrierten Sequenzen wurden anschließend dupliziert und fragmentiert, was zu einer beobachteten Sequenzvielfalt führte. Eine ausführlichere Diskussion dieser Cluster finden Sie in unserer früheren Arbeit [1].

Cluster 3 ist der nächstgrößere. Es besteht aus 2,6 % (n = 600) aller Contigs, und fast alle (n = 432/464) Isolate hatten einen Contig, der zu diesem Cluster gehörte. Madagaskar war das einzige Land, das in dieser Gruppe vollständig fehlte. Die beschnittenen Contigs waren zwischen 32 und 328 nt lang, die mittlere Länge betrug 289 nt. Der längste dieser Contigs teilt etwa 71 % Identität und 95 % Abdeckung mit einer 9738–10.050 nt großen Region des Calbertado-Virus-Genoms (KX669684.1). VIE1, ​​das wir zuvor identifiziert haben, ist ebenfalls auf diese Sequenzen abgebildet, jedoch mit einer viel höheren Identität (> 97 %) im Vergleich zum Calbertado-Virus [1]. Somit entspricht Cluster 3 dem, was wir zuvor als VIE1 bezeichnet haben. Basierend auf unserer Analyse hier ist die Ae. Die Aegypti AaegL5-Referenzassembly enthält nur die Hälfte der VIE1-Sequenz. Dieses Ergebnis steht im Einklang mit unserer vorherigen Beobachtung, dass VIE1 weniger konserviert ist als VIE2, VIE3 oder VIE4 [1].

Eine weitere Clusterkategorie bestand aus den Clustern 9, 10 und 12 mit 0,7 % (n = 165), 0,4 % (n = 90) und 0,3 % (n = 77) Contigs, die zuvor beschrieben wurden (Tabelle 1) [3, 4 ]. Unsere BLASTn-Suche der beschnittenen Contigs aus diesen Clustern gegen das AaegL5-Referenzgenom ergab keine Treffer; Die Sequenzen zeigten jedoch eine starke Ähnlichkeit mit einem Cell-Fusing-Agent-Virus (NC_001564.2) mit einer durchschnittlichen Identität von 94,4 % und 96,2 % für die Cluster 9 und 12 und 74,4 % für Cluster 10 (Abb. 2, Zusatzdatei 3: Tabelle S1). Die Cluster 9 und 12 sind die einzigen, bei denen das am nächsten bekannte passende Virus, ein Cell-Fusing-Agent-Virus, die Quelle der pfDNA sein könnte. Die Sequenzvielfalt in diesen Clustern war mit 43, 30 bzw. 16 eindeutigen Sequenzen in den Clustern 9, 10 und 12 begrenzt. Bemerkenswert ist, dass Cluster 12 eine begrenzte geografische Verteilung aufweist, aber alle thailändischen Proben (n = 19) sowie 9 Proben aus Ostkenia umfasst. Letzteres hat eine bekannte phylogenetische Verbindung zum Thai Ae. Aegypti-Population [13].

Ort der BLASTn-Treffer gegen das am besten passende virale Genom. Contigs aus den Clustern 9 und 12 (Zuordnung zu einem Cell-Fusing-Agent-Virus) und Cluster 10 (Zuordnung zum Quang-Binh-Virus). Es werden nur 30 Contigs pro Cluster angezeigt, die auf der Grundlage der längsten Gesamtlänge der BLASTn-Treffer gegen das virale Genom ausgewählt werden

Cluster 17 enthielt 40 einzigartige Virussequenzen aus 44 Isolaten. Alle Sequenzen sind einer Region zwischen 3 und 255 nt des Falli-Virus (MN567479.1) mit 70 % Identität zugeordnet. Während die Länge viraler Sequenzen zwischen 94 und 261 nt variiert, sind alle kürzeren Sequenzen Teilsequenzen der längsten Sequenz mit > 95 % Identität. Der Cluster war in Ghana (19 %) und Senegal (13 %) am weitesten verbreitet.

Die Cluster 5–8, 11, 13–16 und 18–22 bestehen alle aus kurzen (< 50 nt) Sequenzen mit jeweils 1–3 eindeutigen Sequenzen (Tabelle 1). An diesen Clustern war nichts Auffälliges, und wir gehen davon aus, dass es sich um Scheintreffer handelt. Im Gegensatz zu diesen Clustern hatten alle anderen Cluster [1,2,3,4, 9, 10, 12, 17] mindestens 35 Sequenzen > 100 nt (Zusatzdatei 3: Tabelle S1). Diese Aufteilung der Cluster in solche, die nur Sequenzen < 50 nt enthalten, und solche, die Sequenzen > 100 nt enthalten, dient dazu, weißes Rauschen von echten Treffern zu trennen.

Schließlich ist Cluster 4 [3, 4] ein analytisches Artefakt. Es enthält 566 Contigs mit 168 einzigartigen pfDNA-Sequenzen. Eine Minderheit dieser Contigs (n = 46/566) gehörte zu drei gabunischen Proben (SRR11006792, SRR11006794, SRR11006795) und ist Teil der zuvor beschriebenen VIE4 und VIE2, basierend auf einer Identität von > 95 % mit Sequenzen dieser VIEs. Folglich hatten diese 46 Contigs auch Treffer gegen die Ae. Aegypti-Referenzgenom. Darüber hinaus hatten alle vier madagassischen Proben eine identische 606-nt-Sequenz, die mit einer 743–1349-nt-Region eines Cell-Fusing-Agent-Virus mit 86 % Identität übereinstimmte. Die verbleibenden 516 Contigs im Cluster hatten kurze (25–72 nt) Treffer gegen das virale Genom und ähnlich lange Treffer (28–72 nt) gegen das Ae. Aegypti-Referenzgenom. Bei der Qualitätskontrolle nach dem Clustering stellten wir fest, dass das Clustering dieser Sequenzen ein statistisches Artefakt war. Der E-Wert für Contig-Paare ohne BLASTn-Treffer wurde auf 1,0 festgelegt, und als Ergebnis bestand die Hauptähnlichkeit zwischen diesen 516 Contigs in der Unähnlichkeit zu anderen Contigs.

Trotz umfangreicher Analysen ist es möglich, dass in den 464 von uns untersuchten Isolaten weitere pfDNA vorhanden sind. Unsere Analyse ergab keine umfassende Diversität oder geografische Muster, die man erwarten würde, wenn pfDNA bei Ae eine adaptive immunitätsähnliche Funktion spielen würde. aegypti [2, 14,15,16]. Dies schließt jedoch nicht aus, dass pfDNA eine immunitätsähnliche Funktion haben könnte. Darüber hinaus haben frühere Untersuchungen [3, 4] eine begrenzte geografische pfDNA-Spezifität festgestellt, die wir auch in unseren Ergebnissen bestätigt haben. Keines der 14 kleinen Cluster, die aus kurzen, nahezu identischen Sequenzen bestehen, scheint eine Diversität aufzuweisen, die der Diversität der Flaviviren ähnelt, von denen bekannt ist, dass sie Ae infizieren. Ägypter. Die Hauptcluster 1, 2 und 3 waren überall vorhanden. Bemerkenswert ist, dass ihre phylogenetischen Bäume ein sternförmiges Aussehen haben, das wir zuvor identifiziert haben [1], was durch schwache phylogenetische Signale verursacht werden kann. Wie gezeigt wurde, können pfDNAs die Virustiter beeinflussen [3], ebenso wie die Manipulation von si- und pi-RNA-Signalwegen [17,18,19,20]. Es gibt einige veröffentlichte Hinweise auf eine Störung der si- oder pi-RNA-Signalwege, die zu einem deutlichen Anstieg der Sterblichkeit oder anderen schwerwiegenden negativen Auswirkungen auf die Fitness bei Mücken führt [6, 21]. Andere Untersuchungen [22,23,24,25] haben jedoch eine verminderte Fitness und/oder Fruchtbarkeit der Mücken nach der Hemmung der Flavivirus-Infektion berichtet. Während die Beweise dürftig sind, zumindest in Ae. Aegypti, insektenspezifische Flaviviren, können symbiotisch sein. Wenn diese Hypothese richtig ist, sollte sie bei der Entwicklung von Strategien zur Bekämpfung arboviraler Infektionen durch Gentechnik bei Mücken berücksichtigt werden [z. B. manipulierte microRNAs (miRNAs), die auf bestimmte Flaviviren abzielen]. Weitere Arbeit mit Ae. Albopictus-Mücken, die hier nicht untersucht wurden, können aufgrund der viel höheren pfDNA-Diversität bei dieser Art zu unterschiedlichen Ergebnissen führen [1]. Zukünftig erfolgt eine groß angelegte Sequenzierung beider Ae. albopictus und Ae. aegypti in nicht repräsentierten Populationen ist erforderlich, um ein umfassenderes globales Bild der pfDNA-Verteilung zu liefern, was letztendlich zu weiteren Erkenntnissen über wichtige Vektor- und Virusbiologie führt.

Alle Sequenzdaten sind bei NCBI erhältlich. Skripte und Daten sind in der Zusatzdatei 1: Datei S1 verfügbar.

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TGC und SC erhielten Fördermittel vom MRC UK (Zuschuss-Nr. MR/K000551/1, MR/M01360X/1, MR/N010469/1, MR/R020973/1).

Taane G. Clark und Susana Campino sind gemeinsame Autoren.

Fakultät für Infektions- und Tropenkrankheiten, London School of Hygiene and Tropical Medicine, London, Großbritannien

Anton Spadar, Jody E. Phelan, Taane G. Clark und ​​Susana Campino

Fakultät für Epidemiologie und Bevölkerungsgesundheit, London School of Hygiene and Tropical Medicine, London, Großbritannien

Taane G. Clark

Abteilung für Infektionsbiologie, London School of Hygiene and Tropical Medicine, Keppel Street, London, WC1E 7HT, Großbritannien

Tane G. Clark & ​​​​Susannah Campino

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AS konzipierte und leitete das Projekt. AS führte bioinformatische und statistische Analysen unter der Aufsicht von TGC und SC durch. JP stellte bioinformatische Tools zur Verfügung. AS hat den ersten Entwurf des Manuskripts geschrieben. Alle Autoren kommentierten und redigierten verschiedene Versionen des Manuskriptentwurfs und genehmigten das endgültige Manuskript. AS, TGC und SC haben das endgültige Manuskript zusammengestellt.

Korrespondenz mit Frau G. Clark oder Frau Campino.

Unzutreffend.

Unzutreffend.

Es gibt keine konkurrierenden Interessen.

Springer Nature bleibt neutral hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten.

Analyse von Eingabedaten und Skripten.

Analyse-Workflow.

Identifizierte Contigs möglichen viralen Ursprungs und Clusterzuordnung.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Spadar, A., Phelan, JE, Clark, TG et al. Umfangreiche referenzfreie Analyse von Flavivirus-Sequenzen in DNA-Sequenzierungsdaten des gesamten Genoms von Aedes aegypti. Parasites Vectors 16, 265 (2023). https://doi.org/10.1186/s13071-023-05898-8

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Eingegangen: 06. April 2023

Angenommen: 27. Juli 2023

Veröffentlicht: 05. August 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s13071-023-05898-8

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